เพลิงที่ไหม้ส่วนใหญ่มักเกิดตามละแวกที่เป็นอาคารไม้ที่มีเตาผิงแบบเปิดและใช้เทียนไขให้ความสว่าง ซึ่งมีอยู่ทั่วไปในสมัยนั้น บ้านเรือนเหล่านี้มักมีเตาอบ เชื้อเพลิงและวัสดุติดไฟเก็บไว้มาก สมัยนั้นยังไม่มีตำรวจหรือพนักงานดับเพลิงหรือสถานีดับเพลิงเตรียมพร้อมตลอดเวลาดังปัจจุบัน จะมีก็เพียงพนักงานระวังเพลิงที่เรียกว่า "พนักงานสั่นระฆัง" (Bellmen) จำนวนนับพับคนเดินตรวจตราตามถนนในเวลากลางคืน มีการกำหนดขั้นตอนในการดับเพลิงด้วยตนเองของชุมชนที่นับว่าได้ผลอยู่พอควร เมื่อเกิดเพลิงจะมีการรัวระฆังโบสถ์และผู้คนจะออกมาชุมนุมที่จุดกำหนดและใช้เทคนิคในสมัยนั้นด้วยการใช้น้ำหรือการรื้อทุบอาคาร กฎหมายกำหนดให้โบสถ์ทุกแห่งต้องมีบันไดยาว ถังน้ำที่ทำด้วยหนัง ขวานและตะขอเกี่ยวสำหรับดึงรื้ออาคาร บางครั้งมีการใช้ดินระเบิดกับอาคารสูงที่บันไดพาดไม่ถึง มีการใช้วิธีการรื้อทุบอาคารเป็นอย่างมากในการต่อสู้กับเพลิงที่ไหม้ลอนดอนครั้งนี้ซึ่งนักประวัติศาสตร์วิเคราะห์ว่าเป็นวิธีที่ทำให้เพลิงสงบลงได้ในครั้งนี้

การดับเพลิงที่ลุกลามด้านใต้ลมโดยวิธีรื้อทุบนี้นับว่าได้ผลดีมาก แต่เนื่องจากนายกเทศมนตรีขาดความเป็นผู้นำ ไม่กล้าตัดสินใจ ลังเลอยู่นับเป็นหลายชั่วโมง ครั้นเมื่อมีพระราชดำรัสรับสั่งลงมาโดยตรงจากพระเจ้าชาลส์ที่ 2 ให้รื้อทุบบ้านทุกหลังที่จะเป็นแนวกันไฟโดยไม่มีการยกเว้นก็ปรากฏว่าเพลิงได้ลุกติดบ้านขนาดใหญ่จนพนักงานไม่สามารถผ่านไปตามถนนหรือตรอกที่แคบเหล่านั้นไปได้

การใช้น้ำสำหรับดับเพลิงก็น่าหงุดหงิดเนื่องจากปกติน้ำที่ใช้ดับเพลิงมาจากระบบประปาที่ใช้ท่อไม้เอล์มเดินจากหอสูงที่คอร์นฮิลล์ที่ได้น้ำจากแม่น้ำแล้วแจกจ่ายให้แก่บ้าน 30,000 หลัง ปกติการเปิดน้ำจากท่อไม้สามารถทำได้สำหรับต่อกับท่อผ้าใบหรือใส่ถังดับเพลิง และการที่ตรอกพุดดิงอยู่ใกล้กับแม่น้ำจึงสามารถจัดพนักงานอาสาดับเพลิงยืนเข้าแถวสองแถวส่งผ่านถังน้ำจากแม่น้ำ สาดน้ำดับไฟแล้วส่งถังเป็นทอด ๆ กลับไปที่แม่น้ำและเวียนกลับมาอีก แต่วิธีที่ควรทำนี้ไม่ได้เกิดขึ้น มีผู้บันทึกว่า เมื่อเห็นไฟ ทุกคนก็แตกตื่นรีบวิ่งไปเก็บข้าวของหนีไฟ ไฟจึงลามสู่ด้านแม่น้ำและลุกติดโรงเก็บสินค้าตามท่าเทียบเรือริมฝั่ง ไฟจึงตัดเส้นทางลำเลียงน้ำจากแม่น้ำและยังลุกไหม้กังหันน้ำที่สะพานลอนดอนที่ทำหน้าที่เติมน้ำเข้าหอถังน้ำ น้ำจากท่อจึงไม่มีไปด้วย

ลอนดอนมีเทคโนโลยีที่นับว่าทันสมัยในสมัยนั้นคือมีเครื่องดับเพลิงที่เคยนำมาใช้ดับเพลิงใหญ่ในครั้งก่อน ๆ แต่ในครั้งนี้เครื่องดับเพลิงซึ่งมีขนาดใหญ่นี้กลับสู้ขอเกี่ยวไม่ได้ มีเพียงบางเครื่องที่มีล้อ ที่เหลือติดตั้งบนคานลากและต้องลากมาไกล ทำให้มาถึงล่าช้าเกินการ บางเครื่องก็ไม่มีสายหรือมีสายที่สั้นเกินไป เมื่อไม่มีน้ำจากท่อจึงต้องลากเครื่องไปริมฝั่งแม่น้ำเทมส์ หลายเครื่องตกลงไปในแม่น้ำ เมื่อเพลิงโหมรุนแรงมาก เครื่องดับเพลิงจึงไม่สามารถเข้าใกล้พอระยะที่จะใช้ได้ผล และที่สุดก็ร้อนแรงมากจนไม่สามารถเข้าไปในตรอกพุดดิงได้

อนึ่ง อัคคีภัยครั้งใหญ่ในลอนดอนครั้งนี้เกิดขึ้นตรงกับรัชสมัยของสมเด็จพระนารายณ์มหาราช